El objetivo del articulo es explicar y determinar el significado de SPIRIT , su funcionalidad en los ensayos clínicos y como llevar a la practica sus items atreves de ejemplo prácticos de tal manera que su realización signifique la validez y el éxito de los ensayos clínicos.
Desarrollo del tema:
“Un protocolo se define como el documento que proporciona suficientes detalles a fin de entender los antecedentes, la justificación, los objetivos, la población, los métodos, los análisis estadísticos , los consideraciones éticas , los planes de diseminación y la administración del ensayo; reproducir los aspectos claves de los métodos y la conducción del ensayo y evaluar el rigor científico y ético del ensayo desde su aprobación hasta la diseminación de los resultados ”(1)
SPIRIT, por su sigla en inglés standar protocol items: recommendations for interventional trials , es la base para planificar, organizar, evaluar y publicar un ensayo clínico.
Un ensayo clínico es un estudio retrospectivo en el que se podrían asignar distintas intervenciones a participantes humanos para determinar los efectos en los resultados . Este protocolo está organizado en 33 elementos, con sus respectivos ejemplos, que se deben aplicar a todos los ensayos (recomendado en los ensayos aleatorizados) basándose esencialmente en el contenido del ensayo y no establece la forma de ejecución del mismo.
De esta manera el protocolo busca facilitar la redacción de protocolos de alta calidad ya que un protocolo bien redactado facilita la evaluación de los aspectos científicos, éticos y de seguridad.
Cada elemento tiene su ejemplo que sirven de modelo , algunos detalles relevantes pueden aparecer en documentos relacionados ,como los planes de análisis estadísticos, el formulario de recogida de datos , el manual de operaciones o el contrato con el investigador , es de suma importancia no olvidar hacer referencias a estos documentos .
1ª Item: Título descriptivo que identifica el diseño del estudio, población, intervenciones y, si corresponde, acrónimo de prueba.
EJEMPLO
“Un estudio multicéntrico, cegado por el investigador, aleatorizado, de 12 meses, de grupo paralelo, de no inferioridad para comparar la eficacia de 1.6 a 2.4 g de Asacol® Therapy QD versus dosis dividida (BID) en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa” (2)
Como se puede apreciar el titulo proporciona un medio importante para la identificación del tema, si existen acrónimos, el diseño del estudio y el método de intervención (en este caso aleatorizado). También facilita la búsqueda de literatura o incluso si es necesario la fase de estudio.
2a item: identificador de prueba y nombre de registro, si aún no está registrado, nombre de registro previo.
EJEMPLO
“EudraCT: 2010-019180-10
ClinicalTrials.gov: NCT01066572 ISRCTN: 54540667.” (3)
De esta manera aumenta la transparencia y disminuye la duplicación necesaria de investigaciones .
Según lo ordenado por el comité internacional de editores de revistas medicas el registro de dicho ensayo debe ocurrir antes de la participación del primer reclutado del mismo.
2b ítem: Todos los items de la organización mundial de la salud .
La organización mundial de la salud recomienda un listado mínimo de elementos que se deben incluir en el registro de pruebas para el ensayo.
Podrás leerlos con mas detalles Aquí https://www.who.int/ictrp/network/trds/en/
Algunos autores recomiendan que el registro de prueba de la OMS se deben incluir algunos datos en el protocolo que puedan servir de resumen estructurado del ensayo. (4)
3 item: Fecha e identificación de la versión
EJEMPLO
“Issue date: 25 Jul 2005
Protocol amendment number: 05
Authors: MD, JH
Revision chronology:
UM . . . 00, 2004-Jan-30 Original
UM . . . 01, 2004-Feb-7 Amendment 01.:
Primary reason for amendment: changes in Section 7.1 regarding composition of comparator placebo
Additional changes (these changes in and of themselves would not justify a protocol amendment): correction of typographical error in Section 3.3 . . .
UM . . . 05, 2005-Jul-25 Amendment No.5:
At the request of US FDA statements were added to the protocol to better clarify and define the algorithm for determining clinical or microbiological failures prior to the follow-up visit.” (4)
Ayuda a mitigar confusiones sobre la linea temporaria de cada documento y deja una lista transparente acerca de los cambios con respecto a las versiones anteriores del protocolo.
4 item: Fuentes y tipos de recursos financieros, materiales y otros.
EJEMPLO
“Tranexamic acid will be manufactured by Pharmacia (Pfizer,
Sandwich, UK) and placebo by South Devon Healthcare NHS Trust, UK. The treatment packs will be prepared by an independent clinical trial supply company (Brecon Pharmaceuticals Limited, Hereford, UK) . . . LSHTM [London School of Hygiene and Tropical Medicine] is funding the run-in costs for the WOMAN trial and up to 2,000 patients’ recruitment. The main phase is funded by the UK Department of Health and the Wellcome Trust. Funding for this trial covers meetings and central organisational costs only. Pfizer, the manufacturer of tranexamic acid, have provided the funding for the trial drug and placebo used for this trial. An educational grant, equipment and consumables for ROTEM [thromboelastometry procedure] analysis has been provided by Tem Innovations GmbH, M.-Kollar-Str. 13-15, 81829 Munich, Germany for use in the WOMAN-ETAC study. An application for funding to support local organisational costs has been made to University of Ibadan Senate Research Grant. The design, management, analysis and reporting of the study are entirely independent of the manufacturers of tranexamic acid and Tem Innovations GmbH.” (5)
En este ejemplo podemos ver como el autor describe los recursos financieros de tal manera que se pueda evaluar la viabilidad del estudio . De esta manera se debe explayar las fuentes financieras y no financieras incluyendo el plazo de apoyo y los intereses .
5a item: Nombres, afiliaciones y roles de quienes contribuyeron con el protocolo.
EJEMPLO
“ RTL [dirección], EJM [dirección], AK [dirección]. . .Contribuciones de los autores RTL concebido del estudio. AK , EN , SB , PR , WJ , JH yMC inició el diseño del estudio y JK y LG ayudaron con implementación. RTL , JK , LG y FP son becarios. LT yEM proporcionó experiencia estadística en diseño de ensayos clínicos y RN está realizando el análisis estadístico primario. Todos los autores contribuyeron al refinamiento del protocolo de estudio y han aprobado el manuscrito final “(4)
Todos los individuos que aportaron en el desarrollo del protocolo o en cualquier aspecto del ensayo deben estar registrados en el mismo.
5b item: Nombre e información de contacto del patrocinador del estudio.
EJEMPLO
Patrocinador de prueba: UAI
Referencia del patrocinador: . . .
Nombre de contacto: Sr…
Dirección: .. .
Teléfono: . .
Email: . . .
Se la describe como aquella entidad que se responsabiliza y tiene la capacidad para el inicio del estudio, esta también puede o no ser el financiador del estudio pero si, el que toma parte de juicio sobre este. Por esta razón se debe facilitar todos los datos de la misma y los individuos a cargo de esta.
5c item: Papel del patrocinador del estudio y financiadores, si los hay, en diseño del estudio; recopilación, gestión, análisis y Interpretación de datos; redacción del informe; y la decisión de presentar el informe para publicación, incluyendo si tendrán la máxima autoridad sobre cualquiera de estas actividades.
EJEMPLOS
“Esta fuente de financiación no tuvo ningún papel en el diseño de este estudio y no tendrá ningún papel durante su ejecución, análisis,interpretación de los datos o decisión de presentar resultados”
Es importante la aclaración ya que la entidad financiera ciertamente puede tener intereses o competencia incluso influencia sobre la planificación ,realización o resultado de los estudios. De esta manera se debe detallar los roles y responsabilidades del patrocinador o cualquier financiador del estudio desde su diseño hasta la difusión de los resultados.
5d item: Composición, funciones y responsabilidades del centro coordinador, el comité directivo, el comité evaluador del criterio de valoración, el equipo de gestión de datos y de cualquier otra persona o grupo que supervise el ensayo, si corresponde.
El protocolo debe describir la membresía general de los diversos comités o grupos involucrados en el juicio conjunto y conducta; describir los roles y la responsabilidad incluyendo las habilidades de cada uno; (cuando se sepa)
6a item: Descripción de la pregunta de investigación y justificación para emprender el ensayo, incluido un resumen de los estudios relevantes (publicados y no publicados) que hayan analizado los beneficios y daños de cada intervención.
EJEMPLO
“Introduction: For people at ages 5 to 45 years, trauma is second only to HIV/AIDS as a cause of death. . . .
Mechanisms : The haemostatic system helps to maintain the integrity of the circulatory system after severe vascular injury, whether traumatic or surgical in origin.[reference] Major surgery and trauma trigger similar haemostatic responses . . . Antifibrinolytic agents have been shown to reduce blood loss in patients with both normal and exaggerated fibrinolytic responses to surgery, and do so without apparently increasing the risk of post-operative complications, . . .
Existing knowledge : Systemic antifibrinolytic agents are widely used in major surgery to prevent fibrinolysis and thus reduce surgical blood loss. A recent systematic review [reference] of randomised controlled trials of antifibrinolytic agents (mainly aprotinin or tranexamic acid) in elective surgical patients identified 89 trials including 8,580 randomised patients (74 trials in cardiac, eight in orthopaedic, four in liver, and three in vascular surgery). The results showed that these treatments reduced the numbers needing transfusion by one third, reduced the volume needed per transfusion by one unit, and halved the need for further surgery to control bleeding. These differences were all highly statistically significant. There was also a statistically non- significant reduction in the risk of death (RR=0.85: 95% CI 0.63 to 1.14) in the antifibrinolytic treated group. . . .
Need for a trial : A simple and widely practicable treatment that reduces blood loss following trauma might prevent thousands of premature trauma deaths each year and secondly could reduce exposure to the risks of blood transfusion. Blood is a scarce and expensive resource and major concerns remain about the risk of transfusion-transmitted infection. . . . A large randomised trial is therefore needed of the use of a simple, inexpensive, widely practicable antifibrinolytic treatment such as tranexamic acid . . . in a wide range of trauma patients who, when they reach hospital are thought to be at risk of major haemorrhage that could significantly affect their chances of survival.
Dose selection
The systematic review of randomised controlled trials of antifibrinolytic agents in surgery showed that dose regimens of tranexamic acid vary widely.[reference] . . . In this emergency situation, administration of a fixed dose would be more practicable as determining the weight of a patient would be impossible. Therefore a fixed dose within the dose range which has been shown to inhibit fibrinolysis and provide haemostatic benefit is being used for this trial. . . . The planned duration of administration allows for the full effect of tranexamic acid on the immediate risk of haemorrhage without extending too far into the acute phase response seen after surgery and trauma.” (6)
De los beneficios comparativos o de los daños de las intervenciones surgen las preguntas de investigación así como la ética y la justificación científica para un ensayo .
En este ítem debemos dar una introducción con la pregunta, la justificación de la necesidad de un ensayo en el contexto de la evidencia disponible y facilitar los datos de los posibles efectos de las intervenciones. Como se puede observar en el ultimo párrafo del ejemplo, las revisiones sistemáticas actualizadas son de gran ayuda a la hora de contextualizar el ensayo
6a item: Explicación de la elección del comparador o los comparadores.
EJEMPLO
“A pesar del creciente número de cepas resistentes, la monoterapia con cloroquina todavía se recomienda como terapia estandar en estadio de concentracion en sangre para pacientes con P [ Plasmodium ] vivax malaria en los países en los que se realizará este ensayo. Por lo tanto, la selección como comparador está justificada. La dosis en adultos de cloroquina será de 620mg por 2 días seguido de 320mg al tercer día y para niños 10 mg / kg durante los dos primeros días y 5 mg / kg para el tercer día. La dosis total está de acuerdo con la práctica actual en los países donde se realiza el estudio. El perfil de seguridad de la cloroquina está bien establecido y conocido aunque generalmente es bien tolerado. Se han descrito los efectos secundarios del tratamiento con cloroquina: Trastornos gastrointestinales, dolor de cabeza, hipotensión,convulsiones, trastornos visuales, despigmentación o pérdida de cabello, reacciones cutáneas (erupciones cutáneas, prurito) y, rara vez, hipersensibilidad como la urticaria y angioedema. de todas formas puede ser improbable dada la corta duración de (3 días) de tratamiento.(6)
Las intervenciones de control tienen implicancias importantes en ensayos donde se logra comparar intervenciones con un activo control o atención habitual y da como resultado una descripción y justificación clara , incluso facilitando su idoneidad.
7 ítem: Objetivos o hipótesis específicos.
EJEMPLO
“La administración temprana de TXA puede prevenir la aparición o el aumento de sangrado intracraneal en pacientes con LCT y sangrado significativo” (6)
Los objetivos de un estudio logran reflejar las preguntas científicas, el propósito y el alcance tienen un estrecho vinculo con el diseño y los métodos utilizados . Los objetivos siempre deben ser expresados con palabras neutras .
8 item: Descripción del diseño del ensayo, incluido el tipo de ensayo (por ejemplo, de grupos paralelos, de grupos cruzados, factorial, de un solo grupo), razón de asignación y marco de trabajo (por ejemplo, superioridad, equivalencia, no inferioridad, exploratorio).
EJEMPLO
“The PROUD trial is designed as a randomised, controlled,
observer, surgeon and patient blinded multicenter superiority trial with two parallel groups and a primary endpoint of wound infection during 30 days after surgery . . . randomization will be performed as block randomization with a 1:1 allocation. (7)
El grupo paralelo es el mas utilizado en los ensayos clínicos aleatorizados pero otros tipos de pruebas también son utilizadas incluyendo crosover, cluster, factorial, así como ensayos de grupos únicos y y ensayos comparativos no aleatorizados .
9 item: Descripción de los centros del estudio (por ejemplo, consultorio de atención primaria, hospital académico) y lista de los países donde se recopilarán los datos. Referencia a dónde puede obtenerse la lista de los centros participantes.
EJEMPLO
“To detect an intervention-related difference in HIV incidences with the desired power, the baseline incidences at the sites must be sufficiently high. We chose the participating sites so that the average baseline annual incidence across all communities in the study is likely to reach at least 3%. The various sites in sub-Saharan Africa met this criterion, but we also wanted sites in Asia to extend the generalizability of the intervention. The only location in Asia with sufficient incidence at the community level is in ethnic minority communities in Northern Thailand, where HIV incidence is currently in excess of 7%;[reference] thus they were invited to participate as well. Our final selection of sites combines rural (Tanzania, Zimbabwe, Thailand, and KwaZulu- Natal) and an urban (Soweto) location. The cultural circumstances between the sub-Saharan African sites vary widely . . .”(8)
En este ejemplo el auto describe los sitios participantes del ensayo basándose en la incidencia de los casos, esto le permite al lector entender la aplicabilidad del estudio, las regularizaciones locales, el tipo de salud, infraestructura de la atención y investigación disponibles. Todos estos conceptos nos dan una idea del resultado del ensayo y aspectos de la calidad del mismo.
10 item: Criterios de inclusión y de exclusión de los participantes. Si corresponde, criterios de selección de los centros del estudio y las personas que realizarán las intervenciones (por ejemplo, cirujanos o psicoterapeutas).
EJEMPLO
“Criterios de inclusión: Estudio de seguridad extendido de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) entre hombres negativos al VIH-1”
- Hombre biológico sano (hombre al nacer)
- 18-60 años de edad
- VIH-1 negativo por inmunoensayo enzimático rápido de sangre completa (EIA) con licencia, disponible comercialmente y aprobado por la FDA en el cribado y la inscripción
- Reporta cualquier sexo anal con un hombre en los últimos 12 meses.
- Capaz de comprender y aprobar el cuestionario de evaluación de comprensión
- Capaz de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe obtenerse antes del inicio de los procedimientos del estudio.
- Capaz de entender inglés
- Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado de al menos 70 ml / min…”(9)
Todos los criterios de inclusión deben encontrarse detallados en el protocolo inclusive los métodos utilizados para la elección de los mismo.
11ª ítem: Intervenciones para cada grupo con detalles suficientes que permitan reproducirlas, incluido cómo y cuándo serán administradas.
Se deben formular formas de administración y políticas para poder comprender, evaluar e implementar el resultado del ensayo. Como por ejemplo para cualquier droga se debe describir nombre genérico, fabricante, componentes constitutivos, vía de administración, dosificación, titulación, intervalos y formas de preparación.
11b item: Criterios para interrumpir o modificar las intervenciones asignadas a cada sujeto en el ensayo (por ejemplo, cambio en la dosis por daños al participante, a petición del participante o debido a una mejoría o a un empeoramiento de la enfermedad).
La interrupción o cambios en las dosis se puede dar por varios motivos desde daños en el participante, por pedido del paciente o empeoramiento de la patología estudiada, por lo tanto se deben realizar criterios estándar para las modificaciones y interrupciones del protocolo. Siempre los participantes deben seguir en contacto para el seguimiento y evitar la perdida de datos.
11c item: Estrategias para mejorar el cumplimiento de protocolos de intervención, así como cualquier método para vigilar el cumplimiento (por ejemplo, retorno de la medicación, pruebas de laboratorio).
En este caso hace referencia a la actitud de los participantes y al grado de adherencia al protocolo y el ensayo, siendo así un factor muy importante en los ensayos de grupos pequeños los cuales reducirían considerablemente la eficacia y llevaría a conclusiones inapropiadas o erróneas. (10) Aunque la adherencia es difícil de manejar existen protocolos que sirven para adherir con eficacia a los participantes, incluso puede diseñarse de manera que sirvan en la práctica en el entorno real.
EJEMPLO
“Las sesiones de recordatorio de adherencia
Esta sesión incluirá:
• La importancia de seguir las pautas del estudio para la adhesión al producto de estudio una vez al día
• Instrucciones sobre cómo tomar píldoras de estudio, incluido el tiempo de dosis, el almacenamiento y la importancia de tomar píldoras enteras, y qué hacer en caso de una dosis olvidada.
• Instrucciones sobre el propósito, uso y cuidado de la tapa MEMS® y botella
• Notificación de que habrá un conteo de pastillas en cada visita del estudio Habra una breve discusión de las razones de las dosis omitidas y estrategias simples para mejorar la adherencia, por ejemplo, vincular la toma de pastillas con las comidas u otras actividades diarias. Los participantes tendrán la oportunidad de preguntar y los mensajes clave de la sesión inicial se revisarán según sea necesario ..”(8)
11d item : Cuidados concomitantes e intervenciones relevantes permitidos y prohibidos durante el ensayo
En este ítem se evalúa si existen otras intervenciones concomitantes que puedan generar sesgos ya que seria ideal para evitar errores que los grupos evaluados sean simétricos y la única diferencia sea la intervención.
12 item: Resultado principal y secundario, y otras valoraciones de la evolución o el desenlace, incluida la variable específica de medición (por ejemplo, presión arterial sistólica), la métrica de análisis (por ejemplo, cambio con respecto al valor inicial o línea de base, valor final, o tiempo hasta el evento), el método de agregación (por ejemplo, mediana, proporción) y el momento de cada variable. Se recomienda especialmente explicar la relevancia clínica de las variables de eficacia y seguridad (daños) seleccionadas.
Los resultados primarios son aquellos que se esperan en los objetivos y el calculo de tamaño de la muestra final, luego los restantes resultados se catalogan como secundarios, pero principalmente deben estar determinados por 4 componentes:
La variable de medición específica, que corresponde a los datos recopilados directamente de los participantes del ensayo.
La métrica de análisis a nivel de participante, que corresponde al formato de los datos de resultado que se utilizarán de cada participante del ensayo para el análisis
El método de agregación, que se refiere al formato de medida de resumen para cada grupo de estudio.
Todos los resultados deben justificarse y explicar la relevancia de estos en la población y el método de agregación utilizado.
13 ítem: Cronograma para reclutar, realizar las intervenciones (incluidos períodos de preinclusión y de lavado), evaluar y visitar a los participantes. Se recomienda especialmente incluir un diagrama esquemático.
Es una línea en el tiempo concisa de las visitas de estudio, el proceso de inscripción y las intervenciones. Las evaluaciones realizadas en los participantes pueden ayudar a guiar la conducta del ensayo y permitir una revisión externa de la carga y la viabilidad de los participantes. Aunque existen varios formatos, estos deben incluir las visitas, la duración de estas, debe incluir desde la selección inicial de elegibilidad hasta el cierre del ensayo, el tiempo que durara cada intervención y las evaluaciones.
14 ítem: Número estimado de participantes que se necesitan para alcanzar los objetivos del estudio y explicación sobre cómo se determinó dicho número, incluidas las premisas clínicas y estadísticas que respalden el cálculo del tamaño de la muestra
Para este punto es importante aclarar la viabilidad y el presupuesto utilizando un calculo del tamaño de la muestra. Si no se justifica con un calculo se debe hacer con otros medios.
Siempre el tamaño y la cantidad va a estar determinado por el tipo de estudio y los objetivos. Cuanto mayor cantidad mayor es el poder del mismo .
El protocolo permite evaluar que tan efectivo va a resultar de la cantidad de muestra elegida.
15 item: Estrategias para lograr el reclutamiento adecuado a fin de alcanzar el tamaño de muestra previsto.
Se debe tener en cuenta el contexto y el sitio del ensayo, el diseño debe ser tenido en cuenta ya que criterios de elegibilidad muy rigurosos podrían dificultar la cantidad deseada de integrantes.
La información que se le brinda al integrante es importante ya que aumenta la cantidad de inscriptos, desde tiempo de reclutamiento de intervención hasta si hay o no incentivos financieros etc.
16 a item: Método para generar la secuencia de asignación (por ejemplo, números aleatorios generados por computadora) y lista de cualquier factor utilizado en la estratificación. Para reducir la predictibilidad de la secuencia aleatoria, los detalles de cualquier restricción planificada (por ejemplo, bloques) deberían facilitarse en un documento aparte que no esté disponible para quienes deben reclutar a los participantes o asignar las intervenciones.
EJEMPLO
“Participants will be randomly assigned to either control or experimental group with a 1:1 allocation as per a computer generated randomisation schedule stratified by site and the baseline score of the Action Arm Research Test (ARAT; <=21 versus >21) using permuted blocks of random sizes. The block sizes will not be disclosed, to ensure concealment” (11)
16 b ítem: Mecanismo para aplicar la secuencia de asignación (por ejemplo, un teléfono central o sobres sellados, opacos y numerados de manera secuencial), con una descripción de toda medida para ocultar la secuencia hasta que se hayan asignado las intervenciones.
EJEMPLO
“Participants will be randomised using TENALEA, which is an online, central randomisation service . . . Allocation concealment will be ensured, as the service will not release the randomisation code until the patient has been recruited into the trial, which takes place after all baseline measurements have been completed.”(12)
Estas asignaciones aleatorias deben ser impredecibles y las secuencias de asignación deben ser ocultas hasta que se haya logrado la asignación irreversible, de esta manera a la hora de aceptar participar ni el reclutado ni el reclutador sabrán a que grupo de estudio pertenecerán y no serán influenciados por este.
Todo el procedimiento desde el sistema de asignación a el mecanismo de ocultamiento deben ser detallados en el protocolo.
16c item : Quién generará la secuencia de asignación, quién reclutará a los participantes y quién asignará las intervenciones a los participantes.
Tras los sesgos generados por la dificultad del sistema de asignación y de ocultamiento en el protocolo se debe determinar quien implementara las diferentes etapas del proceso de asignación y donde guardara la lista para que nadie tenga acceso a ella.
17a ítem: Quién estará enmascarado después de la asignación de las intervenciones (por ejemplo, los participantes en el ensayo, los prestadores de atención de salud, los evaluadores de los resultados, los analistas de los datos) y cómo se hará el enmascaramiento.
EJEMPLO
“Assessments regarding clinical recovery will be conducted by an assessor blind to treatment allocation. The assessor will go through a profound assessment training program . . . Due to the nature of the intervention neither participants nor staff can be blinded to allocation, but are strongly inculcated not to disclose the allocation status of the participant at the follow up assessments. An employee outside the research team will feed data into the computer in separate datasheets so that the researchers can analyse data without having access to information about the allocation.” (13)
En este ejemplo de un ensayo sobre pacientes con esquizofrenia, se utilizó a un empleado ajeno al ensayo para que realice la asignación y se carguen los datos en hojas separadas para que los investigadores no puedan acceder a esa información.
También en algunos casos se puede cegar a los participantes a partir de la hipótesis de prueba en una intervención activa ejemplo: en un ensayo que evaluó la terapia de luz para la depresión, se informó a los participantes que el estudio incluía probar dos formas diferentes de terapia de luz, mientras que la hipótesis real era que la luz azul brillante se consideraba potencialmente efectiva y que la luz roja tenue se consideró placebo (14)
Se debe detallar quien cegó a los grupos y el estado de cegamiento de los investigadores.
17b ítem: Si hay enmascaramiento, circunstancias bajo las cuales se permite desenmascarar y procedimiento para revelar la intervención asignada a un participante durante el ensayo.
18a ítem: Planes para evaluar y recoger las variables iniciales, de evolución y otros datos del estudio, incluido cualquier proceso para mejorar la calidad de los datos (por ejemplo, mediciones por duplicado, capacitación de los evaluadores) y descripción de los instrumentos utilizados en el estudio (por ejemplo, cuestionarios, pruebas de laboratorio) junto con su fiabilidad y validez, si se conocen. Indicar dónde pueden encontrarse los formularios de recolección de datos, si no se encuentran en el protocolo.
Los métodos de recolección de datos dan fiabilidad a los resultados, por lo tanto, que el personal este capacitado para la extracción de datos es importante.
18b ítem: Planes para promover la retención de los participantes y lograr un seguimiento completo, incluida una lista de los datos que se recopilarán de los participantes que abandonen el ensayo o se desvíen de él.
No se debe perder a los participantes ya que eso significaría la perdía de datos, ciertos métodos podrías retener al participante, como el reembolso financiero, el contacto permanente con recordatorios de visitas o intervenciones.
Que un participante renuncie al ensayo no significa que este fuera del estudio, la información proporcionada aun puede ser parte del mismo. En muchos casos (donde los participantes son en menor cantidad ) significaría una amenaza para la valides de el ensayo
19 item: Planes para ingresar, codificar, proteger y guardar los datos, incluido cualquier proceso para mejorar su calidad (por ejemplo, ingreso por duplicado o revisión del rango de valores). Especificar dónde pueden encontrarse los detalles del procedimiento de gestión de datos que no figuren en el protocolo.
EJEMPLO
“13.9.2. Data Forms and Data Entry In the FSGS-CT [focal segmental glomerulosclerosis— clinical trial], all data will be entered electronically. This may be done at a Core Coordinating Center or at the participating site where the data originated. Original study forms will be entered and kept on file at the participating site. A subset will be requested later for quality control; when a form is selected, the participating site staff will pull that form, copy it, and sent [sic] the copy to the DCC [data coordinating center] for re-entry. . . . Participant files are to be stored in numerical order and stored in a secure and accessible place and manner. Participant files will be maintained in storage for a period of 3 years after completion of the study”.(15)
Toda sistematización de los datos recogidos debe ser detallada en el protocolo.
20 a ítem: Métodos estadísticos para analizar la variable principal y las secundarias. Especificar dónde pueden encontrarse los detalles del plan de análisis estadístico que no figuren en el protocolo.
Cualquier tipo de análisis previsto y método de análisis para las comparaciones estadísticas de los grupos debe ser detallado en los resultados primarios justo con sus efectos (por ejemplo, el riesgo relativo).
Se debe de tener en cuenta que cuando existe mas de un grupo estudiado el riesgo de falsos positivos aumenta, por lo tanto, se debe informar en el protocolo que método de comparación se utiliza y su principal comparación de interés.
Finalmente, los diferentes diseños de prueba elegidos deben ser los más apropiados como el plan de análisis y cualquier información adicional relevante que debería incluirse en el protocolo. “Por ejemplo, los ensayos aleatorios grupales, factoriales, cruzados y dentro de la persona requieren consideraciones estadísticas específicas, como la forma en que se manejará la agrupación en un ensayo aleatorio grupal”.(4)
20b ítem: Métodos para cualquier otro análisis adicional (por ejemplo, análisis de subgrupos o análisis ajustados)
EJEMPLO
“We plan to conduct two subgroup analyses, both with strong biological rationale and possible
interaction effects. The first will compare hazard ratios of re-operation based upon the degree of soft tissue injury (Gustilo-Anderson Type I/II open fractures vs. Gustilo-Anderson Type IIIA/B open fractures). The second will compare hazard ratios of re-operation between fractures of the upper and lower extremity. We will test if the treatment effects differ with fracture types and extremities by putting their main effect and interaction terms in the Cox regression. For the comparison of pressure, we anticipate that the low/gravity flow will be more effective in the Type IIIA-B open fracture than in the Type I/II open fracture, and be more effective in the upper extremity than the lower extremity. For the comparison of solution, we anticipate that soap will do better in the Type IIIA-B open fracture than in the Type I/II open fracture, and better in the upper extremity than the lower extremity” (16)
Este punto logra verificar si existe variabilidades significativas en los resultados de los tratamientos en los subgrupos. Esta información puede ayudar en la adaptación de los tratamientos en aquellos subgrupos preespecificados.
De todas formas, un mal manejo en el análisis de una gran cantidad de subgrupos puede llevar a sesgos, por lo tanto, todo resultado de un subgrupo analizado debe ser especificado en el protocolo, la definición de las categorías de subgrupos (incluidos los límites de corte para variables continuas u ordinales), el método estadístico que se utilizará y la dirección hipotética del subgrupo.
20c ítem: Definición de la población de análisis en relación con la falta de cumplimiento del protocolo (por ejemplo, análisis conforme a la aleatorización) y de cualquier método estadístico para tratar los datos faltantes (por ejemplo, imputación múltiple).
Todos los datos, independientemente que estén adheridos o no al protocolo, deben ser incluidos en el análisis de datos, algunos autores lo etiquetan como “intención de tratar” y si los resultados se encuentran modificados o excluidos, “intención de tratar modificada”, como aquellos que no son elegibles después de la asignación al azar o que se desvían de los protocolos de intervención o seguimiento. Siempre tener en cuenta que la exclusión de datos puede generar sesgos.
También se puede variar la participación según los resultados, por ejemplo, en el análisis de daños se puede solo detallar los resultados de los pacientes que fueron tratados, mientras que los no tratados no serian incluidos.
21a ítem: Composición del comité de monitoreo de datos, resumen de su función y procedimiento de notificación, declaración sobre su independencia con respecto al patrocinador y sobre sus conflictos de intereses. Especificar dónde pueden encontrarse otros detalles sobre sus estatutos que no se hayan incluido en el protocolo. Alternativamente, explicar por qué no se necesita este comité.
EJEMPLO
“Appendix 3. Charter and responsibilities of the Data Monitoring Committee
A Data Monitoring Committee (DMC) has been established. The DMC is independent of the study organisers. During the period of recruitment to the study, interim analyses will be supplied, in strict confidence, to the DMC, together with any other analyses that the committee may request. This may include analyses of data from other comparable trials. In the light of these interim analyses, the DMC will advise the TSC [trial steering committee] if, in its view: a) the active intervention has been proved, beyond reasonable doubt*, to be different from the control (standard management) for all or some types of participants, and b) the evidence on the economic outcomes is sufficient to guide a decision from health care providers regarding recommendation of early lens extraction for PACG [primary angle closure glaucoma]. The TSC can then decide whether or not to modify intake to the trial. Unless this happens, however, the TSC, PMG [project management group], clinical collaborators and study office staff (except those who supply the confidential analyses) will remain ignorant of the interim results. The frequency of interim analyses will depend on the judgement of the Chair of the DMC, in consultation with the TSC. However, we anticipate that there might be three interim analyses and one final analysis. The Chair is Mr D.G.-H. , with Dr D.C. , and Professor B.D. Terms of reference for the DMC are available on request from the EAGLE [Effectiveness in Angle Closure Glaucoma of Lens Extraction] study office.”(17)
El monitoreo de datos puede informar aspectos de la conducta de prueba, como el reclutamiento y la necesidad de hacer ajustes, tener o no un comité de datos varían según estándares locales en muchos casos no es necesario. De todas formas, se debe detallar y justificar el monitoreo de datos.
21b ítem: Descripción de cualquier análisis intermedio y de las reglas de interrupción, incluido quién tendrá acceso a los resultados intermedios y quien tomará la decisión final de terminar el ensayo.
EJEMPLO
“Premature termination of the study An interim-analysis is performed on the primary endpoint when 50% of patients have been randomised and have completed the 6 months follow-up. The interim-analysis is performed by an independent statistician, blinded for the treatment allocation. The statistician will report to the independent DSMC [data and safety monitoring committee]. The DSMC will have unblinded access to all data and will discuss the results of the interim-analysis with the steering committee in a joint meeting. The steering committee decides on the continuation of the trial and will report to the central ethics committee. The Peto approach is used: the trial will be ended using symmetric stopping boundaries at P < 0.001 [reference]. The trial will not be stopped in case of futility, unless the DSMC during the course of safety monitoring advices [sic] otherwise. In this case DSMC will discuss potential stopping for futility with the trial steering committee”(18)
Los análisis intermedios se realizan generalmente en los ensayos adaptativos para controlar formal y ordenadamente los datos. Estos se realizan generalmente en aquellos ensayos que tienen un DMC, con mayor duración de reclutamiento y resultados posiblemente graves, de esta manera se puede determinar si se continúa o no el ensayo o si se modifica, también en la reestimación del tamaño de la muestra, la alteración de la proporción de participantes asignados a cada grupo de estudio y los cambios en los criterios de elegibilidad. Todas las decisiones y cambios deben ser detallados en el protocolo.
22 ítem: Planes para recoger, evaluar, informar y gestionar los eventos adversos, tanto los informados espontáneamente como aquellos cuya información se obtuvo al solicitarla, y otros efectos imprevistos de las intervenciones o de la realización del estudio.
Los efectos negativos de los resultados deben ser etiquetados como “daños” para dejar en claro el resultado de la intervención. Siempre se deben detallar los efectos esperados y los no esperados ya que la expectativa puede cambiar.
El protocolo debe detallar los procedimientos y frecuencia de la recopilación de datos sobre daños, el marco general de vigilancia, los instrumentos que se utilizarán y su validez y confiabilidad, si se conocen.
23 ítem: Frecuencia y métodos para auditar la realización del estudio, si los hubiera, y si estos procesos son independientes de los investigadores y del patrocinador.
La auditoría preserva la integridad del ensayo independientemente y los procesos revisados pueden relacionarse con la inscripción de participantes, el consentimiento, la elegibilidad y la asignación a grupos de estudio; adhesión a las intervenciones y políticas de prueba para proteger a los participantes, incluida la notificación de daños.
Esta esta encargada de que se cumplan todas las políticas aplicables por lo tanto este debe llegar a todos los sitios de prueba y verificar datos, resultados y daños, en caso que los daños no este bien notificados el comité debe estudiar a los participantes, investigadores, y la relación investigador-financiador y determinar la independencia de estos. Todos estos procesos deben ser detallados en un manual de auditoria y este debe estar descripto en el protocolo.
24 ítem: Planes para obtener la aprobación del comité de ética o de la junta de revisión institucional.
El protocolo debe ser revisado para asegurar la buena conducta ética del ensayo clínico por personas ajenas al ensayo y sin intereses competitivos ni de ningún tipo, como por ejemplo los revisadores. En el ensayo se debe incluir quienes y en donde se aprobó el protocolo.
25 ítem: Planes para comunicar las enmiendas importantes introducidas en el protocolo (por ejemplo, cambios en los criterios de selección, en las variables de resultados, en el análisis) a las partes pertinentes (por ejemplo, investigadores, comité de ética o junta de revisión
institucional, participantes en el ensayo, registros de ensayos, revistas biomédicas, organismos reguladores)
EJEMPLO
“The study will be performed in accordance with the declaration of Helsinki and the Dutch “Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen” (Medical Research Involving Human Subjects Act). The IRB of the University Medical Center Utrecht approved the protocol on the 4th of March 2008. Secondary approval was sought from all local ethics committees. Informed consent will be obtained from each participating patient in oral and written form prior to randomisation. The PYTHON trial is registered in the ISRCTN register with identification number ISRCTN18170985. After approval of the protocol, 2 amendments were approved by the ethics board. These amendments followed new regulations in the Netherlands for the reporting of (serious) adverse events. The content of both amendments is incorporated in this protocol.” (18)
Algunas enmiendas surgen luego de la aprobación y muchas de estas suelen ser inevitables, de todas formas el surgimiento de una nueva enmienda a mitad del ensayo puede dificultar la realización del mismo. Se deben prever las enmiendas con anticipación ya que pueden ser costosas, perjudiciales para los pacientes o incluso perder la validez científica, por lo tanto es importante que sean revisada por los revisores no asociados a la investigación y aprobada por los mismo
26a ítem: Quién obtendrá el consentimiento informado o el asentimiento de los participantes en el estudio o de sus representantes autorizados y cómo se hará (véase el elemento 32).
EJEMPLO
“ . . . Trained Research Nurses will introduce the trial to patients
who will be shown a video regarding the main aspects of the trial. Patients will also receive information sheets. Research Nurses will discuss the trial with patients in light of the information provided in the video and information sheets. Patients will then be able to have an informed discussion with the participating consultant. Research Nurses will obtain written consent from patients willing to participate in the trial. Information sheets and consent forms are provided for all parents involved in the trial however these have been amended accordingly in order to provide separate information sheets and consent form [sic] which are suitable for children and teenagers. All information sheets, consent forms and the video transcript have been translated into Bengali, Punjabi, Gujarati, and Urdu. There are also separate information sheets and consent forms for the cohort group.”((1)
En este ejemplo Podemos ver que explica quien entregara los consentimientos informados, en que formato, con el lenguaje utilizado acorde a la edad del paciente, el idioma y los conocimientos. Se debe detallar todos los medios utilizados para la explicación de las intervenciones a los pacientes y estos deben ser coherentes. Los pacientes deben poder preguntar y eliminar toda duda que ponga luego en juego la permanencia.
No hay que olvidar que un buen consentimiento informado nos asegura reclutamientos exitosos y la tasa de permanencia.
En caso de los participantes no puedan firmar un consentimiento por algún impedimento (ejemplo salud mental) tendrá que hacerlo el representante legal y este tiene que estar detallado en el protocolo.
26b ítem: Disposiciones adicionales de consentimiento para la recolección y el uso de datos y muestras biológicas de los participantes de estudios auxiliares, cuando corresponda.
EJEMPLO
“6.4.1. Samples for Biorepositories Additional biological samples will be obtained to be stored for use in future studies of the pathobiology of FSGS [focal segmental glomerulosclerosis]. A materials consent will be obtained to specifically address the collection of these . . . urine, serum and plasma specimens . . . 14.3.4. Instructions for Preparation of Requests for an Ancillary Study . . . A signed consent must be obtained from every participant in the ancillary study, if the data collection/request is not covered in the original informed consent process for the main FSGS Clinical Trial. . . .
A copy of the IRB [institutional review board] letter for the ancillary study should be sent to the DCC [data coordinating centre]. If a separate consent form is required for the ancillary study, a copy of the signed ancillary study consent form for each study participant must be included in the FSGS-CT [clinical trial] record. A data file tracking all signed ancillary consent forms must be maintained by the ancillary study and an electronic copy of that file must be delivered to the FSGS-CT DCC.”(15)
Generalmente esto no se encuentra directamente asociado al ensayo ya que las muestras pueden utilizarse para un subconjunto de estudios especificados o para la recolección de muestras (bio-reposición) para estudios futuros y estos deben estar detallados no solo en el consentimiento, si no, también en el protocolo.
Los participantes deben están informados sobre el uso de la muestras y si en caso quieran redimir de esta podrán hacerlo.
PARA LA GENERACIÓN DE UN CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA BIOBANKING PUEDE ESTUDIARSE CON DETALLE AQUÍ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2951917/
27 ítem: Cómo se recopilará, compartirá y guardará la información de carácter personal de los participantes potenciales y reclutados, con el fin de proteger la confidencialidad antes, durante y después del ensayo.
EJEMPLO
“Human Subjects/Data Confidentiality
Confidentiality of FSGS-CT enrolled participants must be guaranteed. Individually identifiable
data may not be released. A signed consent must be obtained from every participant in the
ancillary study, if the data collection/request is not covered in the original informed consent
process for the main FSGS Clinical Trial.
Any investigator or personnel having access to FSGS Clinical Trial subject data should have
received an orientation on the FSGS Clinical Trial confidentiality policy. Key personnel of the
ancillary study must be certified in the NIH OHSR or equivalent training course.
A copy of the IRB letter for the ancillary study should be sent to the DCC. If a separate consent
form is required for the ancillary study, a copy of the signed ancillary study consent form for
each study participant must be included in the FSGS-CT record. A data file tracking all signed
ancillary consent forms must be maintained by the ancillary study and an electronic copy of that file must be delivered to the FSGS-CT DCC.” (15)
La información de los participantes se recolecta durante el reclutamiento y esta información suelen ser datos que los participantes no quieren que se revelen como datos familiares, genotipos, patologías etc., por lo tanto, debe mantenerse segura y existen distintas maneras de hacerlo:
1) La creación de datos codificados y despersonalizados donde la información de identificación del participante se reemplaza por una secuencia no relacionada de caracteres.
2) Mantenimiento seguro de los datos y el código de enlace en ubicaciones separadas utilizando archivos digitales encriptados dentro de carpetas protegidas con contraseña y medios de almacenamiento.
3) Limitar el acceso al número mínimo de personas necesarias para el control de calidad, auditoria y análisis. El protocolo también debe describir cómo se preservará la confidencialidad de los datos cuando los datos se transmitan a patrocinadores y coinvestigadores (por ejemplo, transmisión de Internet de red privada virtual).
Recordar que es responsabilidad del investigador que esta información no sea filtrada.
28 item: Conflictos de interés de tipo económico o de otra índole de los investigadores principales tanto para el ensayo en su conjunto como de cada centro.
Existen conflictos de intereses cuando hay una divergencia entre los intereses privados entre un individuo o una institución.
EJEMPLO
“CMS ha recibido un reembolso por las conferencias impartidas durante las reuniones organizadas por la compañía de Johnson & Johnson y Aesculap. Los autores declaran que no tienen intereses en competencia” (7)
Siempre se debe declarar cualquier conflicto de intereses, financieros o de honorarios.
29 item: Declaración de quién tendrá acceso al conjunto de datos finales del ensayo y revelación de los acuerdos contractuales que limiten tal acceso a los investigadores.
Como se explicó anteriormente siempre la validez de los resultados quedaban en manos de individuos encargados de la misma, por lo tanto, estos deben tener acceso a los resultados, esto permite que los resultados no sean publicados antes de lo esperado.
En el protocolo se debe detallar quienes tienen accesos a los datos.
30 ítem: Disposiciones, si las hubiera, con respecto a la atención adicional y posterior al ensayo, y para la compensación en el caso de aquellos que sufran algún daño por haber participado en el estudio.
Se debe generar un acuerdo entre las partes en donde se debe detallar la atención medica inmediata a los participantes que tengan algún daño asociado a la intervención, También esta relacionado con cualquier atención auxiliar que el participante requiera y las partes acepten. Todos los arreglos de la atención auxiliar deben estar detalladas en el protocolo.
EJEMPLO
“Patients that are enrolled into the study are covered by indemnity for negligent harm through the standard NHS [National Health Service] Indemnity arrangements. The University of Sheffield has insurance to cover for non-negligent harm associated with the protocol . . . This will include cover for additional health care, compensation or damages whether awarded voluntarily by the Sponsor, or by claims pursued through the courts. Incidences judged to arise from negligence (including those due to major protocol violations) will not be covered by study insurance policies. The liability of the manufacturer of IL1RA (Amgen Corporation) is strictly limited to those claims arising from faulty manufacturing of the commercial product and not to any aspects of the conduct of the study.” (20)
31a ítem: Planes de los investigadores y del patrocinador para comunicar los resultados del ensayo a los participantes, los profesionales de la salud, el público y otros grupos pertinentes (por ejemplo, en una publicación, presentación de información en bases de datos de resultados u otros arreglos para difundir los datos), incluida cualquier restricción de publicación.
Los daños potenciales que puedan tener los participantes deben ser equilibrados con el beneficio de la contribución al conocimiento público. Cual quien dato restringido al conocimiento debe ser evaluado o en todo caso detallado en el protocolo.
En algunos casos se describe la publicación de los resultados por cualquier medio independiente de magnitud de los resultados en el protocolo atreves de una declaración que dejara su difusión obligatoria.
31b ítem: Pautas para elegir a los autores y si se pretende usar redactores científicos profesionales.
EJEMPLO
“17.4. Assignment of Writing Committees Topics suggested for presentation or publication will be circulated to the PIs [principal investigators] of the CCCs [core coordinating centers], the DCC [data coordinating centre], Core Lab and the NIH [National Institutes of Health]. These groups are requested to suggest and justify names for authors to be reviewed by the PC [publications committee] . . . If a topic is suggested by a participant of the FSGS-CT [focal segmental glomerulosclerosis—clinical trial], the writing committee will be formed as just described except that the person making the suggestion may be considered as the lead author. The PI of an ancillary study should be considered for lead author of material derived from this study. Disputes regarding authorship will be settled by the Study Chair after consultation with the Chair of the PC . . .” (15)
Un conjunto de pautas relacionadas con la autoría ayuda a mejorar la transparencia y las posibles disputas o malentendidos, tanto en autorías individuales como grupales, ninguna autoría debe queda oculta.
Como también a veces se contratan especialistas, estos también deben estar como autorías colaborativas.
31c ítem: Planes, de haberlos, para hacer público el protocolo completo, el conjunto de datos de los participantes y el código estadístico.
Es importante que el protocolo sea de publico conocimiento para mejorar la transparencia, la reproducibilidad y la interpretación de los resultados de los ensayos, existe un fuerte imperativo ético y científico para garantizar que los protocolos completos se hagan públicos.
32 ítem: Modelo del formulario del consentimiento informado y documentación relacionada que se entregue a los participantes o a sus representantes legales autorizados.
La declaración de Helsinki establece que cada participante tiene derecho de saber el objetivo, posibles beneficios y riesgos del mismo; rechazar la investigación en cualquier momento y saber de los intereses competitivos del investigador o fuentes financieras y las afiliaciones de las instituciones.
Toda esta información debe estar tanto en el consentimiento como en el protocolo.
33 ítem: Planes para recoger, estudiar y guardar muestras biológicas para análisis genéticos o moleculares, tanto presentes como futuros, cuando corresponda.
Todas las muestras recogidas para el ensayo pueden ser guardadas, esta acción es determinada muchas veces por las regulaciones locales.
En el protocolo se debe detallar donde se encuentras esas muestras si van a ser identificadas o no y en caso de serlo como se va a proteger la confidencialidad de los pacientes.
Referencias:
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2. Warner Chilcott. A comparison of once a day dose compared to 2 doses/ day. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00505778
3. Shaw L, Price C, Mclure S, Howel D, Mccoll E, Ford GA. Paramedic Initiated Lisinopril For Acute Stroke Treatment ( PIL-FAST ): study protocol for a pilot randomised controlled trial. 2011;1–11.
4. Chan A, Tetzlaff JM, Gøtzsche PC, Altman DG, Mann H, Berlin JA, et al. RESEARCH METHODS AND REPORTING SPIRIT 2013 explanation and elaboration : guidance for protocols of clinical trials. 2013;1–42.
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6. Perel P, Salman RA, Kawahara T, Morris Z, Roberts I, Sandercock P, et al. CRASH-2 ( Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage ) intracranial bleeding study : the effect of tranexamic acid in traumatic brain injury – a nested , randomised , placebo-controlled trial. 2012;16.
7. Heger, U., Voss, S., Knebel, P., Doerr-Harim, C., Neudecker, J., Schuhmacher, C., Faist, E., Diener, M. K., Kieser, M., Seiler, C. M., & Büchler, M. W. (2011). Prevention of abdominal wound infection (PROUD trial, DRKS00000390): study protocol for a randomized controlled trial. Trials, 12, 245. https://doi.org/10.1186/1745-6215-12-245
8. Khumalo-Sakutukwa, G., Morin, S. F., Fritz, K., Charlebois, E. D., van Rooyen, H., Chingono, A., Modiba, P., Mrumbi, K., Visrutaratna, S., Singh, B., Sweat, M., Celentano, D. D., Coates, T. J., & NIMH Project Accept Study Team (2008). Project Accept (HPTN 043): a community-based intervention to reduce HIV incidence in populations at risk for HIV in sub-Saharan Africa and Thailand. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999), 49(4), 422–431. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e31818a6cb5
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21. SPIRIT OFICIAL- https://www.spirit-statement.org/
