Este documento tiene como finalidad explicar las principales características de un ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO.

El objetivo es que al finalizar la lectura del mismo usted tenga un enfoque sobre los siguientes items:

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El ensayo controlado aleatorizado es el método experimental Gold standard de la investigación científica, siendo el de mayor jerarquía, ya que proporciona evidencia en las guías de práctica clínica (probando la existencia o no en la relación causa-efecto en una intervención y sus resultados).(1)

La evidencia que proporciona es suprema siempre y cuando se realice el estudio con la disciplina y lineamientos que le dan solidez a este método. Estos Deben respetar: una adecuada elección de Participantes, diseño de prueba acorde al tema estudiado, recursos que el investigador puede obtener, método de aleatorización, determinación del tamaño del ensayo, transparencia de los tratamientos aplicados, resultados. Estos puntos se desarrollan a continuación.

Son estudios experimentales de cohortes, prospectivos, aleatrorizados, porque los tratamientos se asignan de modo aleatorio a los participantes, con el fin de probar la efectividad de una o más intervenciones. La intervención que se prueba se asigna a dos o más grupos de estudio  (un grupo de control que no recibe intervención o bien se le administra placebos, y uno o mas grupos que si reciben intervención).(2)

FORMULACIÓN DE LA PREGUNTA PICO

Es fundamental la elección de la pregunta PICO, no solo por el hecho de que dará mayor eficacia a la investigación y facilitará la elección del diseño del estudio, sino que además debe ser una pregunta a investigar en donde exista gran incertidumbre sobre los beneficios de la intervención, y que tenga utilidad para la humanidad, más aún si es una INVESTIGACIÓN MÉDICA.

En el caso de un ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO, la pregunta debe respetar la estructura PICO del siguiente modo:

• P(Población): con que individuos o pacientes se realizará la intervención
• I(intervención): Terapia con un medicamento, procedimientos quirúrgicos, programas asistenciales o de educación en salud, pruebas diagnosticas, entre otros.
• C(Control Comparativo): este punto caracteriza a este tipo de estudio. Ya que toma dos o mas grupos para su intervención. Un grupo que recibe la intervención activa, y otro grupo que no recibe intervención (grupo control).
• O(OUTCOMES/RESULTADOS): Resultados, variables estadísticas que uno espera encontrar al final de la investigación. Estas variables pueden ser independientes (la que será manipulada en el estudio por parte del investigador: son la causa), y variables dependientes (son el efecto de causa de la variable independientes). A su vez es necesario aclarar si los resultados que uno espera obtener, se obtendrán utilizando variables cuantitativas (mensurables) o cualitativas (no mensurable). (3)

POBLACIÓN DE ESTUDIO

La selección de los participantes si se realiza de modo uniforme u homogéneo disminuye el tamaño de la población, y en gran medida la variabilidad de los resultados finales, los tiempos del estudio, y consecuentemente los costos.

Por ejemplo para un ensayo clínico sobre la demostración en la eficacia de un fármaco para determinado tratamiento, a la hora de seleccionar participantes deberíamos excluir a todo individuo que tenga factores de riesgos que puedan empeorar su salud con los efectos adversos del fármaco, seleccionar pacientes que requieran mayores chances de beneficiarse con ese tratamiento, que esos pacientes estén en un etapa “ideal” de la enfermedad para que el fármaco tenga beneficios en su terapéutica. Esto hace que la inscripción de participantes sea lenta, conformando una población generalizada, lo cual otorga al estudio un gran control en su selección (junto a la aleatorización, cegamiento y sesgo) dándole una gran validez interna; pero como inconveniente tiene la disminución de su validez externa, ya que al ser tan restringido y poco generalizado, los resultados finales son más difíciles de extrapolar.

Por el contrario, si decidimos hacer la muestra de mayor tamaño, incluyendo mas participantes, ampliando los criterios de selección, este proceso será mucho más rápido, siendo una población más generalizada, aumentando la variabilidad y el tamaño de la muestra. Esto da al estudio una gran validez externa pero no sucede lo mismo con la validez Interna. 

No confunda estos términos de muestreo aleatorio (seleccionar individuos para que participen en el estudio) con distribución aleatoria, metodología que explicaré posteriormente. Aquí solo nos hemos referido solo a la selección del tipo de paciente a participar en el estudio. (4)

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DISTRIBUCIÓN ALEATORIA

La aleatorización es el proceso que permite eliminar el sesgo de selección; por lo tanto es la técnica central que ayuda finalmente en la validez interna de los resultados cuando esté finalizada la investigación. En este procedimiento cada participante elegible debe tener la misma chance de recibir o no el tratamiento o intervención.

Existen varias formas de aleatorizar; la elección depende de la población con que cuenta el investigador y los objetivos que persigue.

Aleatorización simple: es un método simple y el más fácil quizás de comprender, se puede utilizar la clásica acción de arrojar una moneda (como lo hace un arbitro al comienzo de cada partido de fútbol); por cada sujeto que voy a aleatorizar tiro una moneda, si sale cara: lo asigno a un grupo control, si sale seca: lo asigno al grupo que recibe intervención. Ventajas: es simple y práctico. Desventajas: al depender del azar, en un grupo de estudio de 20 personas, 16 pueden ir a grupo control y 4 a grupo de intervención. Por eso se aconseja utilizar este método para grupos de estudio grandes.

Aleatorización en bloque: cuando existe una característica inicial y particular tan importante como para dar una variación del error experimental, se diseñan bloques: conjunto de unidades experimentales homogéneas dentro de si misma y heterogéneas con los demás bloques. Ventajas: al mantener la proporción numérica de individuos, hace comparables los bloques entre si. Desventajas: en caso de que el investigador conozca los tamaños de cada bloque, aumenta el riesgo de sesgo porque puede deducir cual es el tratamiento del ultimo sujeto en el bloque. (5)

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DISEÑO DE PRUEBA

Según el objetivo del estudio se pueden plantear distintos diseños para el ensayo clínico aleatrorizado

Diseño simple: es el estudio cohorte prospectivo aleatorizado y cegado, con dos  grupos paralelos. Donde uno recibe intervención (tratamiento A) y otro no recibe nada o bien un placebo (Grupo control). Al final del estudio se comparan los resultados entre ambos grupos.

Diseño Factorial: Se asigna en forma simultanea 2 intervenciones, por ejemplo intervención A y B. Por lo que se forman 4 grupos de estudio. El Grupo A (recibe intervención A), el grupo B (recibe intervención B), El grupo C (recibe intervención A y B), y el grupo control (no recibe tratamiento). Este diseño es muy interesante ya que permite analizar el efecto individual de cada intervención ( A, B ), y la interacción entre ambas intervenciones (Grupo C).

Aleatorización Estratificada: se aplican en situaciones donde el factor pronóstico puede afectar el resultado y tratamiento del estudio. Este método de aleatorizar estratos se basa justamente en nivelar esos factores pronósticos. Por ejemplo si este factor es el “sexo”, habrá 2 estratos: femenino y masculino, al incluir al grupo de estudio una participante de género femenino, primero se la asigna al estrato femenino; y luego se realiza la aleatorización hacia un grupo (grupo que recibe tratamiento o bien a grupo control). Ventajas: no surgirá un desequilibrio grave entre los grupos de tratamiento por casualidad; desventajas: en ensayos grandes aumentan los factores pronósticos por lo que deberían aumentar los estratos, lo que torna poco probable su eficiencia. (6)

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TAMAÑO DEL ENSAYO

En términos estadísticos, lo ideal es tener una muestra lo más grande posible, ya que aumenta la potencia, a causa del aumento de tasas de eventos, por ende mayor precisión en cualquier estimación posible de un efecto probable de tratamiento; pero como detrimento tenemos una menor probabilidad de no detectar una variación que se presente en ese grupo. Como los investigadores trabajan en un mundo real, y no en un mundo abstracto estadístico, aparecen factores humanos: la importancia clínica. No tendría ningún sentido reclutar una inmensa población para un efecto que no se considere clínicamente importante (no recibiría financiación ese estudio), y peor aún los análisis provisorios que son monitoreados por una junta o comité de seguridad de datos independiente; el no cumplir con las propiedades estadísticas para el diseño del ensayo con lo que refiere a la muestra, puede conducir a la detención en la practica del ensayo clínico. Por tanto es trabajo del investigador regular ese equilibrio entre no sobrestimar el beneficio (lo que requiere un tamaño de muestra mucho más inferior en número) ni tampoco subestimar el beneficio (ya que puede terminar necesitando una mayor cantidad de individuos para su ensayo experimental).(7)

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CEGAMIENTO

Un sesgo es cualquier desviación en la recolección, análisis, interpretación y/o publicación de los resultados, que sobrestiman o subestiman sistemáticamente la verdadera intervención y su efecto. Esta desviación puede llevar a la peligrar la validez interna del estudio.

Existen distintos tipos de sesgo, explicaré los más frecuentes que suelen aparecer en ensayos clínicos donde el investigador no tomó los recaudos pertinentes.

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TRATAMIENTOS APLICADOS

Todo tratamiento o intervención debe ser meticulosamente detallado para permitir su replicación, especificando en que momento y como fueron administrados, incluyendo cómo y cuándo se administraron realmente. Los investigadores deben describir cada intervención completamente: tanto las que fueron implementadas al grupo de intervención como al grupo control.

Si es una intervención farmacológica las descripciones deben especificar el procedimiento utilizado: vía de administración, dosis por kilogramo recibido, frecuencia de dosis , duración y descansos del tratamiento, incluyendo las condiciones bajo las cuales  se continuó o suspendió el mismo. Especificar si el grupo de intervención recibe constantemente el fármaco, o lo hace en forma intermitente; lo mismo para el grupo control: si recibe placebo, o se le da una combinación de intervenciones intermitentes. (10)

Si es una intervención no farmacológicos: detallar como se aplican los tratamientos quirúrgicos, de radioterapia, tratamientos en salud mental, planes de prevención primaria de salud. Explicitar si el tratamiento fue activo, con atención habitual, con lista de espera. Si el tratamiento de control es la atención habitual, los autores deben informar todos los componentes recibidos por el grupo de control. (11)

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RESULTADOS

La clásica forma de demostrar que un ensayo clínico había logrado tener éxito, durante muchos años fue mediante la simple comparación entre un placebo con un fármaco nuevo, que confirmaba nuevos avances en la ciencia, durante sus inicios. Pero con el pasar del tiempo, y los acelerados crecimientos científicos, comenzaron a elaborarse nuevos tratamientos, con ello el cuestionamiento relevante sobre la superioridad del nuevo agente activo con respecto a los anteriores. Así es como fue necesario implementar mediciones estadísticas, y con ella nuevos conceptos: estudio de no inferioridad, estudio de equivalencia y estudio de superioridad.

Estudio de no inferioridad: se denomina a aquel que arroja resultados con un margen de no inferioridad clínicamente importante. Es decir, cuando el nuevo tratamiento si bien puede ser o no superior al tratamiento estándar, no llega a tener suficientemente menor eficacia para ser clínicamente relevante. El intervalo de confianza de 95% se encuentra en los 2 brazos de control, es menor que delta, por lo tanto es equivalente a decir que el intervalo de confianza debe ascender a 97% de un lado, en términos prácticos.

Estudios de equivalencia: son los estudios simétricos bidireccionales de no inferioridad: se debe mostrar “no lo suficientemente diferente” en ambas direcciones, como por un intervalo de confianza de 2 lados que excluye diferencias lo suficientemente grandes para favorecen cualquiera de los tratamientos que se comparan, es decir el valor de la medida de resultado primaria, en ambos brazos de estudio no es estadísticamente diferente, el intervalo de confianza del 95% de la diferencia de los dos grupos se encuentra dentro de un margen aceptable (el margen equivalente).

Estudios de superioridad: compruebe si su estimación puntual se encuentra por encima o por debajo del intervalo de confianza (IC) del 95% en el brazo de control, por lo que el valor estimado del resultado en el grupo tratado es mejor que el estimado en el grupo control, mejor significa que los datos permiten el rechazo de la hipótesis nula de que las dos distribuciones son iguales, a favor de la hipótesis de que el nuevo tratamiento es mejor que el convencional.

De aquí surgen cierto parámetros para clasificar estadistcamente al ensayo como postivo o negativo, a partir del valor valor “p” : este valor es la probabilidad de obtener una diferencia de tratamiento al menos tan grande como la observada realmente si la hipótesis nula fuera cierta. Entonces a menor p mayor es la evidencia que exista un tratamiento genuino; se admite como positivo al que tiene una p<0.05. (12)

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CONSORT

Las recomendaciones para mejorar la calidad y transparencia de los ensayos clínicos aleatorizados fue tomando a través de los años cada vez más importancia. Fue así que tanto investigadores como editores desarrollaron la declaración CONSORT por sus siglas en inglés (Consolidated Standards of Reporting Trials) Normas Consolidadas De Informes de Ensayos, para facilitar a los autores a mejorar la calidad de los informes mediante una lista de verificiación que consta de 22 elementos. A continuación se describen los ítems que dieron origen a CONSORT:

	Item	Descripción
Título y resumen	1	Cómo se asignó a los participantes a las intervenciones (asignación siemple”, “asignación estratificada” o “asignación aleatoria”).
Introducción Antecedentes	2	Antecedentes científicos y explicación de la justificación.
Métodos
Participantes	3	Criterios de elegibilidad para los participantes y la configuración, con las ubicaciones donde se recopilaron los datos.
Intervenciones	4	Detalles precisos de las intervenciones destinadas a cada grupo, cómo y cuándo se administraron realmente.
Objetivos	5	Objetivos específicos e hipótesis.
Resultados	6	Medidas de resultado primarias y secundarias claramente definidas y, cuando corresponda, cualquier método utilizado para mejorar la calidad de las mediciones.
Tamaño de la muestra	7	Cómo se determinó el tamaño de la muestra y, cuando corresponde, la explicación de cualquier análisis intermedio y reglas de detención.
Aleatorización
Generación de secuencia	8	Método utilizado para generar la secuencia de asignación aleatoria, incluidos los detalles de cualquier restricción.
Ocultamiento de la asignación	9	Método utilizado para implementar la secuencia de asignación aleatoria .
Implementación	10	Quién generó la secuencia de asignación, quién inscribió a los participantes y quién asignó a los participantes a sus grupos.
Enmascaramiento cegador	11	Independientemente de si los participantes, los que administraban las intervenciones y los que evaluaban los resultados tenían conocimiento de la asignación grupal; cómo se evaluó el éxito del enmascaramiento.
métodos de estadística	12	Métodos estadísticos utilizados para comparar grupos de resultados primarios; métodos para análisis adicionales, como análisis de subgrupos y análisis ajustados.
Resultados
Flujo de participantes	13	Flujo de participantes a través de cada etapa (se recomienda un diagrama). Específicamente, para cada grupo, informe el número de participantes asignados aleatoriamente, que reciben el tratamiento previsto, que completan el protocolo del estudio y analizan el resultado primario. Describa las desviaciones del protocolo del estudio según lo planeado, junto con las razones.
Reclutamiento	14	Fechas que definen los períodos de reclutamiento y seguimiento.
Datos de referencia	15	Características demográficas y clínicas basales de cada grupo
Números analizados	16	Número de participantes (denominador) en cada grupo incluido en cada análisis y si el análisis fue por “intención de tratar”. Indique los resultados en números absolutos (10% – 1/3)
Resultados y estimación	17	Para cada resultado primario y secundario, un resumen de los resultados para cada grupo, y el tamaño del efecto estimado y su precisión.
Análisis auxiliares	18	Aborde la multiplicidad informando cualquier otro análisis realizado, incluidos los análisis de subgrupos y los análisis ajustados, indicando aquellos previamente especificados y exploratorios.
Eventos adversos	19	Todos los eventos adversos o efectos secundarios importantes en cada grupo de intervención.
Discusión
Interpretación	20	Interpretación de los resultados, teniendo en cuenta las hipótesis de estudio, las fuentes de sesgo potencial o imprecisión y los peligros asociados con la multiplicidad de análisis y resultados.
Generalizacion	21	Extrapolar los resultados: validez externa de los hallazgos del ensayo.
Evidencia general	22	Interpretación general de los resultados en el contexto de la evidencia actual.

Posteriormente se agregaron 3 items más a la lista original. Puede acceder a ellos y al diagrama de flujo de CONSORT mediante los siguientes botones:

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• Referencias:

1. Jacobs, A. K., Anderson, J. L., Halperin, J. L., ACC/AHA TASK FORCE MEMBERS, Anderson, J. L., Halperin, J. L., Albert, N. M., Bozkurt, B., Brindis, R. G., Curtis, L. H., DeMets, D., Fleisher, L. A., Gidding, S., Hochman, J. S., Kovacs, R. J., Ohman, E. M., Pressler, S. J., Sellke, F. W., Shen, W. K., & Wijeysundera, D. N. (2014). The evolution and future of ACC/AHA clinical practice guidelines: a 30-year journey: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation, 130(14), 1208–1217. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000090
2. White, H., Sabarwal S. y T. de Hoop, (2014). Ensayos controlados aleatorios, Síntesis metodológicas: evaluación de impacto n.º 7, Centro de Investigaciones de UNICEF, Florencia.
3. Brocklehurst P, Hoare Z. How to design a randomised controlled trial. Br Dent J. 2017;222(9):721‐726. doi:10.1038/sj.bdj.2017.411
4. Chan AW, Tetzlaff JM, Gøtzsche PC, et al. SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials. BMJ. 2013;346:e7586. Published 2013 Jan 8. doi:10.1136/bmj.e7586
5. Lim CY, In J. Randomization in clinical studies [published correction appears in Korean J Anesthesiol. 2019 Aug;72(4):396]. Korean J Anesthesiol. 2019;72(3):221‐232. doi:10.4097/kja.19049 Pocock SJ, Clayton TC, Stone GW. Design of Major Randomized Trials: Part 3 of a 4-Part Series on Statistics for Clinical Trials. J Am Coll Cardiol. 2015;66(24):2757‐2766. doi:10.1016/j.jacc.2015.10.036
6. Pocock SJ, Clayton TC, Stone GW. Design of Major Randomized Trials: Part 3 of a 4-Part Series on Statistics for Clinical Trials. J Am Coll Cardiol. 2015;66(24):2757‐2766. doi:10.1016/j.jacc.2015.10.036
7. Ialongo C. Understanding the effect size and its measures. Biochem Med (Zagreb). 2016;26(2):150‐163. doi:10.11613/BM.2016.015
8. Groenwold RH. 3 vormen van bias: vertekening van onderzoeksresultaten en hoe dat te voorkomen [Three types of bias: distortion of research results and how that can be prevented]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157(40):A6497. Dutch. PMID: 25714762.
9. Mansournia MA, Higgins JP, Sterne JA, Hernán MA. Biases in Randomized Trials: A Conversation Between Trialists and Epidemiologists [published correction appears in Epidemiology. 2018 Sep;29(5):e49]. Epidemiology. 2017;28(1):54‐59. doi:10.1097/EDE.0000000000000564
10. Glasziou P, Meats E, Heneghan C, Shepperd S. What is missing from descriptions of treatment in trials and reviews?. BMJ. 2008;336(7659):1472‐1474. doi:10.1136/bmj.39590.732037.47
11. Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz KF, Ravaud P; CONSORT Group. Extending the CONSORT statement to randomized trials of nonpharmacologic treatment: explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2008;148(4):295‐309. doi:10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008
12. Schumi J, Wittes JT. Through the looking glass: understanding non-inferiority. Trials. 2011;12:106. Published 2011 May 3. doi:10.1186/1745-6215-12-106
13. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. Int J Surg. 2012;10(1):28‐55. doi:10.1016/j.ijsu.2011.10.001